ビルベリーの新しい効用－がん細胞の増殖を抑える効果

ビルベリーの新しい効用－がん細胞の増殖を抑える－

■主にヨーロッパ等で栽培されてきたビルベリーは、古くから鮮やかな赤色や紫色等いわゆる色素特性が多く利用されてきました。その生理活性・薬効に関する研究の結果、主に、眼精疲労回復、視力回復や血流改善等に有効であるが分かっています。また最近では、ビルベリーの主成分であるアントシアニン（アントシアニジン）を含む健康飲料などの開発も進められております。
		ビルベリーの色素アントシアニン（アントシアニジン）は葉野菜類、紅紫色の野菜・果物植物、大豆、柑橘類、そしてお茶などに広く含まれるフラボノイドと呼ばれる物質群に属しています。フラボノイドは大きくフラノボール類、イソフラボン類、カテキン類に分けられます。日常の食生活で摂取される物質で少量でも効果を発揮すると言われますが、吸収レベルが低いので何を選ぶかが重要です。
アントシアニンはアントシアニジンと糖が結合したもので、糖成分がなくなったものをアグリコンと呼び、その成分がアントシアニジンです。図1にアントシアニジンの主な構成化合物を示します。

図1　アントシアニジンの構造式

Ｂ(ベンゼン)環の水酸基の数によりベラルゴジニン、シアニジン、アルフィニジンの?系統に分類
Ｂ(ベンゼン)環上の水酸基がメトキシ化したペオニジン、マルビジン、ペツニジン(ペチュニジン)

■アントシアニンを含むフラボノイドの代表的な生物活性に抗酸化作用、それに関連した発ガン抑制が知られています。経験的に知られている、赤ワインを飲むと悪玉コレステロール(LDL)の酸化を防ぐ（酸化されると細胞がダメージを受け、そこにコレステロールなどが沈着して動脈硬化を引き起こすと考えられいます）ことも一例です。また、ヨーロッパでは、白内障、糖尿病、静脈瘤などの治療に、精製されたビルベリー抽出物80-160mg（2-3回/日、抽出物は約23－37％アントシアニン含有）が患者さんに処方されています。

■そこで、ビルベリーエキス配合飲料(グローブサイエンス社)の成分であるアントシアニンのヒト腫瘍細胞の増殖に対する影響について検討しました。

図2　種々のがん細胞に対するビルベリー濃度

ビルベリー熱水抽出物粉末を溶かして調整した溶液 (0?1mg/ml) で種々のがん細胞（2?3x105細胞/ml）を24?48時間処理後細胞生存率を測定した。

■大腸がん由来腫瘍細胞(COLO)、胃がん由来腫瘍細胞(KATO-III)、悪性リンパ腫由来細胞(Raji), 正常繊維芽細胞(HCF)をビルベリー果実熱抽出物存在下で培養すると、程度の差はあるものの、腫瘍細胞の増殖を抑えることがわかりました。(図2）、悪性リンパ腫由来細胞（バーキットリンパ腫）は非常に低濃度（0.1mg/ml：アントシアニジン換算で約24μg/ml相当）で約20%程度の細胞しか生存していませんでした。同じ消化器由来の腫瘍細胞でも、大腸がん由来の腫瘍細胞は胃がん由来の腫瘍細胞に比較して、細胞生存率が低い（より低濃度で細胞増殖が抑えられる）ことを示しました(図2）。また、細胞増殖抑制に細胞死、特にアポトーシス（プログラム化された細胞死で、このプログラムに狂いを生じると、がん細胞などは異常増殖すると言われています）により、細胞増殖が抑制されることが分かりました(図3）。

図3　ビルベリーによるアポトーシス誘導

COLO 201細胞にビルベリー熱水抽出物粉末溶液(1.0mg/ml)を24時間あるいは48時間処理後、細胞よりDNAを抽出してアポトーシス誘導（DNA鎖の断片化によりサイズの異なる低分子のDNAフラグメントが認められる）の程度を測定した。

■そこで、いくつかのがん細胞について検討を行ったところ、固形がん由来の細胞に比べて、大腸がん由来のCOLO201細胞を除いて白血病由来、とくにリンパ球系由来細胞に対して強い細胞増殖抑制効果が認められました。（表1）。ただ、白血病由来細胞に対する細胞増殖抑制は、DNA断片化が認めらなかったことから、アポトーシスではない細胞死誘導機構（おそらくネクローシス）が関与している可能性が示唆されました。ここで非常に興味あることは、正常細胞（HCF）の増殖には影響を与えなかったことです。

表1　種々のがん細胞の増殖に対するビルベリーの効果

	IC50 (mg/ml)	細胞増殖抑制	細胞死誘導
固形がん由来
COLO 201(大腸がん由来)	0.03	＋	アポトーシス
KATO III( 胃がん由来)	0.65	＋	アポトーシス
MCF-7(乳がん由来)	0.70	＋	アポトーシス
白血病由来
E.6.1（T細胞球由来）	0.02	＋	ネクローシス？
Raji (B細胞球由来)	0.04	＋	ネクローシス？
U937 (単核球由来)	0.30	＋	ネクローシス？

IC50：処理した細胞の1/2の細胞において細胞増殖が抑制される濃度
ネクローシス：細胞死誘導機構の一つで、アポトーシスとは異なり細胞溶解を伴う細胞死

■また、ビルベリー抽出物に抗酸化作用を有するビタミンE（最終濃度１ｍM：通常は200～400IUを摂取し、１ｍMはほぼ250IUに相当）を混合すると、その細胞増殖抑制効果は大腸がん由来腫瘍細胞（COLO）では約50%増強されるという結果も得ています。
以上の結果は、これまで知られていたビルベリーの効能が、抗酸化作用などを有する物質を加えることで、より効果的に腫瘍細胞の増殖を抑える可能性を示唆しています。
細胞増殖抑制作用は、アントシアニジンの構成成分により、その増殖抑制効果の程度が異なることから、最も効果のある化合物の組み合わせを検討することも可能であるという興味ある結果も得ています。

■一般的にがん治療の基本的考え方としては、予防を目的として対処法と治療を目的とした対処法が知られています。治療を目的とした対処法は、①外科的手法によるがん細胞・組織の除去、②化学療法・放射線療法によるがん細胞の増殖阻止、および③新しい細胞免疫療法などが知られています。しかしながら、侵襲性、副作用などの点から、患者さんの苦痛を軽減する新しい治療法の開発は常に求められており、開発が精力的に行われています。
病気になってからの治療も重要ですが、これからは普段から体の細胞を元気に保ち、病気にならない体を作りあげることが、高齢化社会における健康維持に欠かせない考え方かと思います。
従って、今回得られた結果を基に、これからは①)最も効果的な腫瘍細胞に対する細胞死誘導法について、②現在行われているがん治療（化学療法、放射線療法、免疫療法など）との相乗効果について、③がんの発症・進行抑制の可能性を動物モデルへのビルベリー投与で検討し、ビルベリー中に含まれるアントシアニンによる腫瘍増殖の抑制効果機序を明らかに出来ると考えています。

東京薬科大学臨床ゲノム研究室
豊田　裕夫

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